本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及一種治療肝纖維化的藥物組合物。
背景技術(shù)：
肝纖維化系肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度增生與異常沉積所致肝結(jié)構(gòu)和(或)功能異常改變的一種病理變化，是多種類型細(xì)胞、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等一系列復(fù)雜作用的結(jié)果。肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬變，甚至向肝癌發(fā)展所必經(jīng)的中間環(huán)節(jié)。雖然肝中多種細(xì)胞參與了肝纖維化的形成，但近來(lái)國(guó)內(nèi)外取得廣泛共識(shí)的是，肝星狀細(xì)胞為產(chǎn)生膠原纖維和其他非膠原纖維基質(zhì)蛋白的主要來(lái)源。當(dāng)肝受到損傷后，肝星狀細(xì)胞被激活，活化的肝星狀細(xì)胞大量增殖，合成并分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)。同時(shí)，肝星狀細(xì)胞高表達(dá)組織金屬蛋自酶抑制物，降低膠原酶的活性，造成膠原降解障礙，細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)的研究表明，肝纖維化，甚至肝硬變?cè)缙诙伎赡孓D(zhuǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種治療肝纖維化的藥物組合物。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療肝纖維化的藥物組合物，所述藥物組合物包含：治療有效量的下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可以接受的載體：
其中
R1表示氫原子、鹵原子或羥基；
R2表示氫原子、羥基、-C1-6烷基或羥基-C3-7環(huán)烷基。
優(yōu)選地，R1表示羥基。
優(yōu)選地，R2表示氫原子。
本發(fā)明還提供一種治療肝纖維化的藥物組合物的制備方法，該方法包括將所述的化合物和藥學(xué)上可以接受的載體混合。
本發(fā)明還提供化合物在制備治療肝纖維化的藥物中的用途，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：
其中
R1表示氫原子、鹵原子或羥基；
R2表示氫原子、羥基、-C1-6烷基或羥基-C3-7環(huán)烷基。
優(yōu)選地，R1表示羥基。
優(yōu)選地，R2表示氫原子。
在本發(fā)明進(jìn)一步描述之前，并且為了可以更容易理解本發(fā)明，為了方便在本文中首先定義和收集某些術(shù)語(yǔ)。
如本身或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包含一至十二個(gè)碳原子(即，C1-12烷基)或者指定數(shù)目碳原子(即，C1烷基，例如甲基；C2烷基，例如乙基；C3烷基，例如丙基或異丙基等)的直鏈或支鏈脂肪族烴。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基選自直鏈C1-10烷基。在另一實(shí)施方案中，烷基選自支鏈C3-10烷基。在另一實(shí)施方案中，烷基選自直鏈C1-6烷基。在另一實(shí)施方案中，烷基選自支鏈C3-6烷基。在另一實(shí)施方案中，烷基選自直鏈C1-4烷基。在另一實(shí)施方案中，烷基選自支鏈C3-4烷基。在另一實(shí)施方案中，烷基選自直鏈或支鏈C3-4烷基。非限制性示例性C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。非限制性示例性C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和異丁基。
如本身或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的烷基”意指如上所定義的烷基未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)(例如，一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組：氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷氧基)羰基、[(烷氧基)羰基]氨基、羧基、芳基、雜芳基、脲基、胍基、鹵素、磺酰胺基、羥基、(烷基)磺?；?、硝基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、(烷基)磺?；?、(環(huán)烷基)磺?；?、(芳基)磺?；h(huán)烷基、磺酰基、甲酰胺基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)磺?；?。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用兩個(gè)取代基取代任選取代的烷基。在另一實(shí)施方案中，使用一個(gè)取代基取代任選取代的烷基。非限制性示例性任選取代的烷基包括-CH(CH3)CONH2、-CH2CH2NO2、-CH(OH)CH2(OH)、-CH(OH)CH(OH)CONH2、-CF3、-CH2CH2CO2H、-CH2Ph-OH、-CH2SH、-CH2CO2H、-CH(CH3)OH、-CH2CH2-CH2NC(＝NH)NH2、-CH-2CH2SCH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11等。
本發(fā)明所述的藥物可以用于治療或者減輕肝纖維化癥狀及相關(guān)癥狀，有望研制成臨床上的新藥。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)例為示意性，而不是對(duì)本發(fā)明化合物、組合物和方法的限制。根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容，對(duì)臨床治療中通常遇到的并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的多種條件和參數(shù)的合適修改和調(diào)整在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明藥物
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(br.s.，1H)，8.33(br.s.，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65-7.72(m，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30-7.39(m，2H)，7.10-7.26(m，2H)，4.79-4.91(m，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.54-3.66(m，2H)，2.88(t，J＝5.7Hz，2H)。
LC/MS：m/z＝458.1[M+H]+(計(jì)算值：457.4)。
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明藥物對(duì)于肝纖維化的治療效果
60只成年Sprague-Dawley大鼠，♂,SPF級(jí)，體質(zhì)量180～200g。飼養(yǎng)條件為溫度20～24℃，相對(duì)濕度為55％，自由進(jìn)食及飲水。隨機(jī)均分為6組，分別為空白對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性對(duì)照(美卓樂(lè))組、本發(fā)明藥物(實(shí)施例1的化合物)低、中、高劑量組。大鼠在造模第1周飲用0.03％苯巴比妥(苯巴比妥30mg，溶于100mL水中)以誘導(dǎo)混合功能氧化酶活性，增加CCl4代謝產(chǎn)物的生成，提高造模成功率，并縮短造模周期。除空白對(duì)照組外，其他各組首次sc給予40體積％CCl4花生油混合液5mL·kg-1，以后每次注射2mL·kg-1，每周2次，連續(xù)注射8周誘導(dǎo)出肝纖維化模型。造模完成后各組開(kāi)始給予藥物，陽(yáng)性對(duì)照組2mg·kg-1，本發(fā)明藥物低、中、高組為1mg·kg-1、2mg·kg-1、4mg·kg-1。模型組和空白組給予相當(dāng)量的生理鹽水。灌胃給藥，1次/d，連續(xù)給藥4周。
大鼠體質(zhì)量、肝指數(shù)和脾指數(shù)測(cè)定
造模之前稱量大鼠體質(zhì)量，并在之后每周測(cè)一次體質(zhì)量，在末次給藥1h后，大鼠在麻醉下股動(dòng)脈放血處死，稱量大鼠體質(zhì)量和肝、脾濕重。肝、脾指數(shù)＝肝、脾質(zhì)量(g)/體質(zhì)量(g)×100。
血清肝功能指標(biāo)測(cè)定
股動(dòng)脈取血，血樣不抗凝，取血1h后以3000×g離心，5min，分離血清，按試劑盒說(shuō)明測(cè)量血清中GPT、GOT、ALB和TBIL肝功能指標(biāo)水平。
全部數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)以表示。單因素方差分析比較各組間差異，當(dāng)差異顯著時(shí)(P<0.05)，組間兩兩比較采用Tukey法，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；等級(jí)資料在比較各組間差異時(shí)，采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，當(dāng)差異顯著時(shí)(P<0.05)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的慢性肝纖維化大鼠體質(zhì)量、肝指數(shù)和脾指數(shù)的影響見(jiàn)表1。與空白對(duì)照組比較，模型組大鼠的肝、脾指數(shù)均顯著升高(P<0.05)，表示造模成功。
表1
*和空白對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05；Δ和空白對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05
對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的慢性肝纖維化大鼠血清肝功能指標(biāo)的影響見(jiàn)表2。
表2
*和空白對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05；Δ和空白對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05 。